La serie vede protagonista la giovane cameriera Sookie Stackhouse (Anna Paquin, Premio Oscar per Lezioni di Piano) ed è ambientata in un mondo in cui, grazie all’invenzione della bevanda a base di sangue sintetico Tru Blood, i vampiri riescono a coesistere pacificamente con gli umani e possono vivere apertamente la propria condizione. Nel corso delle stagioni, mescolando fantasy e gotico, la serie ha raccontato le alleanze, gli inganni, i conflitti e gli amori che uniscono e dividono diversi tipi creature magiche, non solo i vampiri ma anche lupi mannari, i mutaforma e le fate.
La quinta stagione si era conclusa con Sookie ed Eric (Alex Skarsgaard) alle prese con il tentativo di dissuadere Bill (Stephen Moyer) dal bere il sangue della divinità Lilith. Nei nuovi episodi, Bill dovrà imparare a gestire i nuovi poteri di cui gode, mentre Sookie e il fratello Jason (Ryan Kwanten) dovranno affrontare l’assassino dei loro genitori: il misterioso Warlow.
La nuova stagione si apre anche con gli umani e i vampiri più in conflitto che mai e la bevanda TruBlood di cui scarseggiano le scorte. Il nuovo governatore dello stato della Louisiana Creighton Burrel (Arliss Howard), nemico giurato dei vampiri, apre la stagione della caccia ai vampiri, avvalendosi di nuovi e sofisticati sistemi tecnologici.
Il cast della serie riconferma Sam Trammell nei panni di Sam Merlotte, proprietario mutaforma del bar dove lavora Sookie; Joe Manganiello nei panni del lupo mannaro Alcide, Chris Bauer nei panni dello sceriffo Andy Bellefleur; Deborah Ann Woll nei panni della vampira Jessica Hamby e Kristin Bauer van Straten nei panni della vampira Pam, socia di Eric. Fa inoltre ingresso nel cast un nuovo personaggio, Niall, interpetato da Rutger Hauer.